第一章 你身上的90%不是人？：人体微生物组的颠覆性发现

1674年的一个傍晚，荷兰代尔夫特的磨坊主兼透镜商人安东尼·范·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）正蹲在自己家的工作台前，盯着手里那块磨得锃亮的玻璃片皱眉头。他刚给自己刮完牙，用一根细针挑了一点牙缝里的白色垢状物，抹在了玻璃片上，又扣上了一块更小的玻璃，凑到了自制的单式显微镜眼前——这玩意儿是他花了三年时间磨出来的，放大倍数最高能达到270倍，比当时市面上卖的所有显微镜都要清楚10倍不止。他本来只是想看看自己牙缝里的东西是不是像别人说的那样“脏得全是小虫子”，可他刚把眼睛凑到目镜上，整个人就僵住了：那点白色的牙垢里，居然游动着无数个他从未见过的“小动物”——有的像小小的香肠，正一扭一扭地往前爬；有的长着细长的尾巴，一摆一摆地游来游去；还有的浑身长着小绒毛，转着圈儿飘。列文虎克后来在给英国皇家学会（Royal Society）的信里写道：“在我那点牙垢里，小动物的数量比整个荷兰王国的人口还要多。”

他给皇家学会寄去了自己画的微生物素描，还有显微镜的样品，可学会的学者们一开始根本不信：他们觉得这个没受过正规科学训练的布商是在编故事，毕竟人类看东西的极限早就被定死了，怎么可能有什么“不可见的小动物”？直到皇家学会派了包括牧师、医生、植物学家在内的7人考察团，亲自到代尔夫特验证列文虎克的发现，亲眼看到了那些游动的小生物，才不得不承认：人类的世界里，还有一个我们从未注意过的微观宇宙。列文虎克也因此被后人称为“微生物学之父”（Father of Microbiology），而他当时观察的那点牙垢，就是人类第一次接触到“人体微生物组”（Human Microbiome）的起点。

1.1 百年认知变迁：从“所有微生物都是敌人”到“共生伙伴”

1.1.1 微生物致病论的黄金时代

列文虎克发现微生物后的200年里，人类对这群小东西的认知，几乎完全被“致病”两个字主导。19世纪的欧洲正处于工业革命的高峰期，城市人口密集，公共卫生条件极差，霍乱、鼠疫、肺结核、炭疽病等传染病每隔几年就爆发一次，一次霍乱疫情就能夺走几十万人的生命。就在这个背景下，法国科学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）通过实验证明了导致发酵、腐败的正是微生物，还发现了导致蚕病、禽霍乱的微生物；德国医生罗伯特·科赫（Robert Koch）则进一步建立了著名的“科赫法则”（Koch's Postulates），通过实验证实了炭疽杆菌、结核杆菌、霍乱弧菌分别是这三种疾病的病原体。

科赫的发现让人类第一次找到了传染病的“元凶”，也让“微生物致病论”成了整个科学界的共识：只要看到微生物，首先想到的就是它会不会致病。科赫本人甚至明确提出“人体内不存在正常菌群，所有定植在人体内的微生物都是潜在的致病菌”的观点，这个观点在当时的科学界几乎成了金科玉律。在那个年代，消毒成了最流行的词汇，人们甚至认为只要把身体里的所有微生物都杀死，就能远离疾病——毕竟霍乱、结核这些夺走无数人生命的“瘟疫”，确实都是微生物引起的。

这种认知的偏差，直到20世纪末才被慢慢扭转。而第一个站出来挑战“所有微生物都是敌人”这个观点的人，是俄国免疫学家埃利·梅契尼可夫（Élie Metchnikoff）。

1.1.2 被嘲笑的长寿学说：第一个提出“肠道菌群有益”的先驱

1908年的诺贝尔生理学或医学奖颁奖典礼上，64岁的梅契尼可夫站在领奖台上，手里举着奖章，脑子里想的却不是自己研究了半辈子的吞噬细胞（Phagocyte），而是昨天早上喝的那杯酸得皱眉头的老酸奶。台下的人都在恭喜他“细胞免疫之父”的桂冠，没人知道这个俄国老头已经在偷偷给朋友写信，说“我找到了长寿的密码，就在我们的肠道里”。

梅契尼可夫提出这个观点的契机，是他年轻时去保加利亚旅游，发现当地百岁老人的比例比欧洲其他国家高好几倍，而当地老人的共同习惯就是每天喝酸牛奶。回到实验室后，他开始研究肠道里的微生物，发现肠道里有很多有害菌会分解蛋白质产生毒素（他称为“肠中毒”），这些毒素会被肠道吸收进入血液，导致器官衰老、免疫力下降；而酸奶里的乳酸菌（Lactic Acid Bacteria）可以抑制这些有害菌的生长，减少毒素的产生，从而延长寿命。他甚至公开在巴黎的科学院做实验，当着所有学者的面喝酸奶，结果换来的是全场的哄笑——在那个“所有微生物都是敌人”的年代，居然有人说喝含有微生物的酸奶能长寿，简直就像说“吃毒药能治病”一样荒谬。

很多当时的权威学者公开批评梅契尼可夫“不务正业”，甚至有杂志讽刺他是“酸奶推销员”。但梅契尼可夫没有放弃，他坚持研究了十几年，甚至自己每天喝两杯酸奶，直到去世。后来的研究发现，他的理论虽然不够完善，但核心方向是对的：肠道菌群确实会影响人体的健康，乳酸菌也确实是有益菌的一种。我们现在常说的“益生菌”（Probiotics），最早就是梅契尼可夫提出来的概念。

1.1.3 人类微生物组计划：揭开共生真相的里程碑

真正让“人体微生物组”成为科学热点的，是2007年美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）启动的“人类微生物组计划”（Human Microbiome Project, HMP）[^3]。这个计划投入了1.7亿美元，用了5年时间，招募了242名健康志愿者，采集了他们口腔、皮肤、肠道、鼻腔、生殖道等15个部位的微生物样本，用当时最先进的基因测序技术，绘制了人体不同部位微生物的基因图谱。

HMP的研究结果让整个科学界都震惊了：人体不同部位的微生物种类和数量差异极大，比如肠道里的微生物密度高达每克10^12个，是整个身体里微生物密度最高的部位，而皮肤表面的微生物密度只有每平方厘米10^5到10^6个；更令人惊讶的是，这些微生物绝大多数都不是致病菌，而是和人体共生的“伙伴”，它们帮助人体消化食物、合成维生素、训练免疫系统，甚至影响人的情绪和行为。

HMP的成果像一块投入平静湖面的石头，在全球掀起了微生物组研究的热潮。之后的十几年里，全球几十个国家都启动了自己的微生物组研究计划，发表的微生物组相关论文从2007年的每年不到1000篇，涨到了2023年的每年超过2万篇，越来越多的证据证明：我们从来不是单独的人类个体，而是和体内的微生物共同生存的“超级生物体”（Superorganism）。

1.2 颠覆性数据：你身上的90%不是人？

2016年，以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的罗恩·森德（Ron Sender）团队、加州理工学院的埃兰·埃利纳夫（Eran Elinav）团队和加州大学圣地亚哥分校的罗伯·奈特（Rob Knight）团队合作，在《PLOS Biology》上发表了一篇重新估算人体细胞和微生物细胞数量的论文，彻底推翻了之前“人体细胞和微生物细胞数量1:1”的认知[^1]。

之前主流的估算方法是：人体细胞总数大概是10^13（10万亿）个，微生物细胞总数也是10^13个，所以比例是1:1。但森德团队发现，这个估算存在一个巨大的漏洞：它假设人体不同部位的微生物密度是均匀的，但实际上，结肠（也就是大肠）里的微生物密度高达每克10^12个，而一个成年人的结肠重量大概是1.5千克，也就是说，仅结肠里的微生物细胞数量就达到了1.5×10^15个，是整个人体细胞总数的50倍。如果把身体其他部位的微生物也算进去，人体内的微生物细胞总数大概是3.8×10^13到3.9×10^13个，而人体细胞总数大概是3×10^13个，所以微生物细胞数量是人体细胞的1.3倍左右。

更令人惊讶的是微生物的基因数量：人类自身的基因数量大概是2万到2.5万个，而人体微生物组的总基因数量大概是200万到1000万个，是人类自身基因数量的100倍左右。这意味着，你身体里携带的“遗传信息”，90%以上都不是来自你自己，而是来自那些和你共生的微生物。我们常说的“你身上的90%不是人”，就是这么来的。

当然，这个数字并不是说人体里90%的重量都是微生物——微生物的单个细胞非常小，总重量大概只有1到2千克，占人体总重量的2%到3%。但这个数字的意义在于：我们一直以为自己是身体的“主人”，所有生理活动都由人类的基因控制，但实际上，我们身体里很多重要的生理功能，都是由微生物的基因控制的。

比如人体自己无法合成的维生素K和维生素B12，90%以上都是由肠道菌群合成的；我们吃进去的膳食纤维，人体自身没有酶可以分解，全靠肠道菌群分解成短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFA），比如丁酸（Butyrate），这些短链脂肪酸不仅能给肠道细胞提供能量，维持肠道屏障的完整性，还能调节免疫系统，甚至能通过血脑屏障影响大脑的功能。最近的研究甚至发现，肠道菌群可以影响人的情绪、认知和行为，把自闭症患者的肠道菌群移植到小鼠体内，小鼠也会出现类似自闭症的行为，而把健康人的肠道菌群移植到自闭症患者体内，能明显改善他们的症状。

📌 知识卡片：什么是微生物组？

> 微生物组（Microbiome）是指定植在特定环境（比如人体、土壤、海洋）中的所有微生物的总和，包括细菌、古菌（Archaea）、真菌、病毒等，以及它们的基因和代谢产物。我们常说的“人体微生物组”就是指定植在人体各部位的所有微生物及其基因的总和，也被称为“人体正常菌群”或“人体共生菌群”。 > > [📌 Knowledge Card: What is Microbiome?] > The microbiome refers to the collection of all microorganisms (including bacteria, archaea, fungi, viruses) and their genes and metabolites colonizing a specific environment (such as the human body, soil, ocean). The "human microbiome" commonly referred to is the sum of all microorganisms colonizing various parts of the human body and their genes, also known as "human normal flora" or "human symbiotic flora".

❓ 冷知识：列文虎克还发现了什么？

> 列文虎克是第一个观察到精子、红细胞、毛细血管里血流的人，他还第一个发现了酵母菌，证明了发酵是微生物引起的，比巴斯德早了差不多200年。他一生给皇家学会写了200多封信，描述了自己的各种发现，直到1723年去世，他都坚持自己磨透镜、做观察，从来没上过大学，也没加入过任何科学机构，被称为“微生物学之父”。 > > [❓ Fun Fact: What else did Leeuwenhoek discover?] > Leeuwenhoek was the first to observe sperm, red blood cells, and blood flow in capillaries. He was also the first to discover yeast, proving that fermentation is caused by microorganisms, nearly

1674年的一个傍晚，荷兰代尔夫特的磨坊主兼透镜商人安东尼·范·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）正蹲在自己家的工作台前，盯着手里那块磨得锃亮的玻璃片皱眉头。他刚给自己刮完牙，用一根细针挑了一点牙缝里的白色垢状物，抹在了玻璃片上，又扣上了一块更小的玻璃，凑到了自制的单式显微镜眼前——这玩意儿是他花了三年时间磨出来的，放大倍数最高能达到270倍，比当时市面上卖的所有显微镜都要清楚10倍不止。他本来只是想看看自己牙缝里的东西是不是像别人说的那样“脏得全是小虫子”，可他刚把眼睛凑到目镜上，整个人就僵住了：那点白色的牙垢里，居然游动着无数个他从未见过的“小动物”——有的像小小的香肠，正一扭一扭地往前爬；有的长着细长的尾巴，一摆一摆地游来游去；还有的浑身长着小绒毛，转着圈儿飘。列文虎克后来在给英国皇家学会（Royal Society）的信里写道：“在我那点牙垢里，小动物的数量比整个荷兰王国的人口还要多。”

他给皇家学会寄去了自己画的微生物素描，还有显微镜的样品，可学会的学者们一开始根本不信：他们觉得这个没受过正规科学训练的布商是在编故事，毕竟人类看东西的极限早就被定死了，怎么可能有什么“不可见的小动物”？直到皇家学会派了包括牧师、医生、植物学家在内的7人考察团，亲自到代尔夫特验证列文虎克的发现，亲眼看到了那些游动的小生物，才不得不承认：人类的世界里，还有一个我们从未注意过的微观宇宙。列文虎克也因此被后人称为“微生物学之父”（Father of Microbiology），而他当时观察的那点牙垢，就是人类第一次接触到“人体微生物组”（Human Microbiome）的起点。现在如果你去代尔夫特的市立博物馆（Museum Het Prinsenhof），还能看到列文虎克当年用过的三台显微镜，其中一台就是他用来观察牙垢的那台，放大倍数只有275倍，镜筒是用黄铜做的，底座是黑檀木，看起来比现在初中实验室里的显微镜简陋得多，可就是这台小玩意儿，打开了人类通往微观世界的大门。

1.1 百年认知变迁：从“所有微生物都是敌人”到“共生伙伴”

1.1.1 微生物致病论的黄金时代

列文虎克发现微生物后的200年里，人类对这群小东西的认知，几乎完全被“致病”两个字主导。19世纪的欧洲正处于工业革命的高峰期，城市人口密集，公共卫生条件极差，霍乱、鼠疫、肺结核、炭疽病等传染病每隔几年就爆发一次，仅1832年的巴黎霍乱疫情就夺走了超过2万人的生命。就在这个背景下，法国科学家路易·巴斯德（Louis Pasteur）通过实验证明了导致发酵、腐败的正是微生物，还发现了导致蚕病、禽霍乱的微生物；德国医生罗伯特·科赫（Robert Koch）则进一步建立了著名的“科赫法则”（Koch's Postulates），通过实验证实了炭疽杆菌、结核杆菌、霍乱弧菌分别是这三种疾病的病原体，直接为微生物致病论提供了无可辩驳的证据。

科赫的发现让人类第一次找到了传染病的“元凶”，也让“微生物致病论”成了整个科学界的共识：只要看到微生物，首先想到的就是它会不会致病。科赫本人甚至明确提出“人体内不存在正常菌群，所有定植在人体内的微生物都是潜在的致病菌”的观点，这个观点在当时的科学界几乎成了金科玉律。在那个年代，消毒成了最流行的词汇，人们甚至认为只要把身体里的所有微生物都杀死，就能远离疾病——毕竟霍乱、结核这些夺走无数人生命的“瘟疫”，确实都是微生物引起的。

这种认知的偏差，直到20世纪末才被慢慢扭转。而第一个站出来挑战“所有微生物都是敌人”这个观点的人，是俄国免疫学家埃利·梅契尼可夫（Élie Metchnikoff）。

1.1.2 被嘲笑的长寿学说：第一个提出“肠道菌群有益”的先驱

1905年，梅契尼可夫因为在吞噬细胞（Phagocyte）研究上的突破获得了诺贝尔生理学或医学奖，被称为“细胞免疫之父”。但站在1908年的领奖台上时，这位64岁的俄国老头脑子里想的根本不是免疫细胞，而是昨天早上喝的那杯酸得皱眉头的老酸奶。他已经在偷偷给朋友写信，说“我找到了长寿的密码，就在我们的肠道里”。

梅契尼可夫提出这个观点的契机，是他年轻时去保加利亚旅游，发现当地百岁老人的比例比欧洲其他国家高3倍，而当地老人的共同习惯就是每天喝酸牛奶。回到巴黎巴斯德研究所的实验室后，他开始研究肠道里的微生物，发现肠道里的有害菌会分解蛋白质产生毒素，他称为“肠中毒”（Intestinal Autointoxication），这些毒素会被肠道吸收进入血液，导致器官衰老、免疫力下降；而酸奶里的乳酸菌（Lactic Acid Bacteria）可以抑制这些有害菌的生长，减少毒素的产生，从而延长寿命。他甚至公开在巴黎科学院做实验，当着所有学者的面喝酸奶，结果换来的是全场的哄笑——在那个“所有微生物都是敌人”的年代，居然有人说喝含有微生物的酸奶能长寿，简直就像说“吃毒药能治病”一样荒谬。

很多当时的权威学者公开批评梅契尼可夫“不务正业”，甚至有医学杂志讽刺他是“酸奶推销员”。但梅契尼可夫没有放弃，他坚持研究了十几年，甚至自己每天喝两杯酸奶，直到1916年去世。后来的研究发现，他的理论虽然不够完善——比如他高估了乳酸菌的抗衰老效果，也没考虑到酸奶里的糖分对代谢的影响，但核心方向是完全正确的：肠道菌群确实会影响人体的健康，乳酸菌也确实是有益菌的一种。我们现在常说的“益生菌”（Probiotics），最早就是梅契尼可夫提出来的概念。

1.1.3 中间 decades：被忽视的共生研究

梅契尼可夫去世后的几十年里，他的理论一直被主流科学界边缘化，但还是有一些研究者坚持在肠道菌群领域深耕。1940年代，美国洛克菲勒研究所的雷纳尔多·杜里斯（Reynaldo Dolis）团队首次成功建立了无菌动物饲养体系，通过剖腹产取出刚出生的实验小鼠，把它们放进完全无菌的隔离器里饲养，这些无菌小鼠成为研究微生物和宿主共生关系的“黄金模型”。杜里斯团队发现，无菌小鼠的免疫系统发育不全，肠道屏障脆弱，代谢能力异常，甚至无法正常存活，这个实验结果第一次用实验证据证明：微生物不是“闯入者”，而是人体生理功能必需的“伙伴”。

但直到20世纪末，肠道菌群研究还只是微生物学里的一个小众分支，主流科学界依然认为“只有致病的微生物才有研究价值”。直到2007年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）启动的“人类微生物组计划”（Human Microbiome Project, HMP）投入1.7亿美元，用了5年时间招募了242名健康志愿者，采集了他们口腔、皮肤、肠道、鼻腔、生殖道等15个部位的微生物样本，用当时最先进的高通量测序技术，绘制了人体不同部位微生物的基因图谱，才真正掀开了人体微生物组研究的热潮。

HMP的研究结果让整个科学界都震惊了：人体不同部位的微生物种类和数量差异极大，肠道里的微生物密度高达每克$10^{12}$个，是整个身体里微生物密度最高的部位，而皮肤表面的微生物密度只有每平方厘米$10^5$到$10^6$个；更令人惊讶的是，这些微生物绝大多数都不是致病菌，而是和人体共生的“伙伴”，它们帮助人体消化食物、合成维生素、训练免疫系统，甚至影响人的情绪和行为。HMP的成果像一块投入平静湖面的石头，在全球掀起了微生物组研究的热潮，之后的十几年里，全球几十个国家都启动了自己的微生物组研究计划，发表的微生物组相关论文从2007年的每年不到1000篇，涨到了2023年的每年超过2万篇，越来越多的证据证明：我们从来不是独立的个体，而是和体内的微生物共同生存的“超级生物体”（Su