看不见的邻居：一个家族的史诗

清晨六点十七分，第一缕晨光穿过半掩的窗帘缝隙，落在林远的脸颊上。他翻了个身，意识从睡梦中渐渐苏醒，却还不知道，就在他即将睁开眼睛的这个瞬间，他的身体正在上演一场比任何人类文明都更为古老、更为宏大的内部变革。

就在此刻，在你阅读这段文字的此刻，在全球数十亿个清晨醒来的普通人身上，同样的故事正在无声地发生。你的心脏正在稳定地跳动，为全身输送着富含氧气的血液；你的肺叶正在一张一合，将空气中的氧气提取出来；你的肝脏正在进行着数百种化学反应，分解毒素、合成蛋白质、调节血糖。而在这所有这些我们已经习以为常的生命活动之下，还有一个更加隐秘、更加庞大、更加令人叹为观止的系统正在忙碌地运转着——那是你肠道里数以万亿计的微生物居民，它们正在开始新一天的劳作。

这就是我们故事的开始。不是在显微镜下的实验室里，不是在医学期刊的学术论文中，而是从一个再普通不过的清晨开始，从一个从未想过自己体内藏着另一个世界的普通人开始。我们将要踏上的，是一段穿越人体内部宇宙的奇妙旅程，目的地是一个被称为“肠脑”的神秘领域。

在那条蜿蜒曲折、长达七米以上的肠道里，住着一群看不见的邻居。它们不是人类细胞，不是肌肉组织，不是任何我们传统意义上认识的“身体的一部分”。它们是细菌，是真菌，是古菌，是病毒，是噬菌体，是无数形态各异、功能不同的微生物。它们加在一起，重量可以达一到两公斤，比一个成年人的大脑还要重一些；它们的数量可以高达38万亿个，是人类自身细胞总数的1.3倍；如果把它们排列成一条直线，它们能够环绕地球两圈半还多。

这听起来像是一个科幻小说的情节，但这是真实发生在每一个健康人体内的事实。我们每个人，都是一个行走的生态系统，一个由人类细胞和微生物细胞共同构成的超级有机体。而这个超级有机体的核心，不是我们通常认为的大脑，而是一个常常被我们忽视、却正在被科学界越来越重视的存在——肠脑，一个由肠道和肠道微生物共同构成的“第二大脑”。

让我们把时间拨回到三十多年前的澳大利亚珀斯。在那里，一个年轻的消化科医生和一个正在接受住院医师培训的病理学家，即将改写人类对胃部的认知。

巴里·马歇尔（Barry Marshall）当时三十出头，是西澳大利亚大学附属医院的一名消化科医生。1981年，他在那里遇到了刚刚完成住院医师培训的罗宾·沃伦（J. Robin Warren），一位对胃黏膜病理有着浓厚兴趣的病理学家。沃伦在观察胃活检样本时注意到一个奇怪的现象：许多患者的胃黏膜组织中存在着一种弯曲的、螺旋形的细菌，而按照当时医学界的共识，这种情况是不可能存在的。

为什么当时的医学界会认为胃部不可能有细菌存在呢？这要从人体的基本生理学讲起。人类的胃是一个充满强酸的器官，胃液的pH值可以低至1.5到3.5，这意味着胃里是一个高度酸性的环境。在这样的条件下，大多数细菌都会被迅速杀死——事实上，我们的胃液是身体抵御病原体入侵的第一道重要防线。教科书上清楚地写着：胃是一个无菌器官，任何能够在胃部生存的细菌都是极其罕见的例外。

然而沃伦观察到的不是罕见的例外，而是一种规律性的存在。他一次又一次地在胃黏膜样本中看到这种螺旋形细菌，尤其是在那些患有胃炎的患者体内。他开始着迷于这个发现，并尝试说服马歇尔一起研究这个现象。

马歇尔起初并不太感兴趣。作为一名临床医生，他每天要处理大量的胃溃疡和胃炎患者，这些疾病在当时被认为是由压力、辛辣食物、酒精或者过量的胃酸分泌所导致的。标准的治疗方案包括使用抗酸剂、H2受体拮抗剂等药物来减少胃酸分泌，患者需要长期服药，一旦停药，症状就会复发。没有人想过这些疾病的真正病因可能是一种细菌。

但沃伦的执着最终打动了马歇尔。1982年，两人开始正式合作，对100名接受胃镜检查的患者进行系统性的研究。他们从每位患者的胃部取样，在显微镜下寻找那种螺旋形细菌的存在。结果令人震惊：这种细菌存在于几乎所有患有胃炎的患者体内，也存在于大多数胃溃疡患者的胃黏膜中。更重要的是，当他们使用一种特殊的染色方法（后来被证明是改进的银染色技术）后，这种细菌的存在变得更加清晰可见。

1984年，马歇尔和沃伦发表了他们的初步研究结果，声称这种细菌与胃炎和胃溃疡有密切关联。这篇论文在医学界激起的不是认可和赞赏，而是广泛的怀疑和质疑。大多数胃肠病学家认为这是一个错误，因为胃部的酸性环境不可能让细菌生存。他们猜测这是一种污染，一种样本处理过程中的失误，或者是一种巧合——细菌恰好出现在那些胃病患者体内，但并不是疾病的病因。

面对同行的质疑，马歇尔决定采取一个极端的方法来证明自己的观点。1984年的一个夏天，他让自己的一个同事从胃溃疡患者身上获取了一些这种细菌的培养物，然后将它们混入一杯培养液中，一饮而尽。几天后，他开始出现胃部不适、恶心和呕吐的症状。胃镜检查显示他的胃黏膜已经出现了明显的炎症，病理切片中可以看到那种螺旋形细菌正在他的胃里繁衍生息。

马歇尔用自己的身体证明了这种细菌确实可以感染人类的胃部，并且能够引发炎症。他后来回忆说，那天早上他喝下那杯细菌培养液时，心里其实并不害怕，因为他相信自己发现的是一个重要的真相，而这个真相值得他去冒险。

这种细菌后来被命名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。Helicobacter意思是“螺旋形的细菌”，pylori则来源于希腊语中的“幽门”，也就是胃与十二指肠连接的那个狭窄部位。马歇尔和沃伦的发现最终获得了认可，他们因此获得了2005年的诺贝尔生理学或医学奖。但更重要的是，他们的发现彻底改变了对胃部疾病的治疗方式：今天，根除幽门螺杆菌的抗生素疗法已经成为治疗胃溃疡的标准方案，无数患者因此免去了长期服药的痛苦，也显著降低了胃癌的发病风险。

幽门螺杆菌的故事是微生物学历史上的一个转折点，但它只是我们即将展开的宏大叙事的序曲。当医学界终于承认胃部不是无菌的圣地之后，一个更大的问题浮出水面：如果连被视为生命禁区的胃部都有微生物存在，那么在那个更加宽敞、更加温和、更适宜微生物生存的肠道里，又会住着怎样庞大、怎样复杂、怎样令人惊叹的微生物群落呢？

答案或许要从远古时代讲起。

让我们把时间继续往回拨。不是三十年，不是三百年，也不是三千年，而是数百万年甚至数十亿年——那是一个连人类祖先都还没有出现的年代，生命正处于最原始、最简单、也最神奇的状态。

在大约45亿年前，我们的星球还是一颗炽热的岩浆球。地球用了大约几亿年的时间冷却下来，海洋逐渐形成，最早的有机分子开始出现。又过了几亿年，最原始的生命——可能是类似于今天古菌的微生物——在海洋中诞生了。它们是最早的居民，在这个还是一片荒芜的星球上孤独地生存着。

而肠道微生物与人类的缘分，还要从更晚近的时期说起。大约400万年前，我们的远古祖先开始在非洲草原上直立行走。那时候的人类祖先还只是类人猿中的一个普通分支，体型瘦小，脑容量有限，饮食结构也相对简单——主要是水果、种子、昆虫，偶尔有一些小型动物。它们的肠道里可能已经有一些微生物在繁衍生息，但具体是什么样子，我们今天已经很难考证。

真正改变一切的，是火的发现和烹饪的普及。大约100万年前，我们的祖先开始学会使用火来烧烤食物。大约50万年前，控制火的技术逐渐成熟，人类开始系统性地烹饪食物。这一看似简单的变革，对人类肠道和肠道微生物的历史产生了深远的影响。

烹饪改变了食物的化学结构，使淀粉更容易分解，蛋白质更容易消化，脂肪更容易吸收。这意味着人类从食物中获取能量的效率大大提高了，不再需要那么长那么复杂的消化道来处理食物。于是，在大约几十万年的时间里，人类的肠道开始逐渐缩短，而脑容量却开始急剧增加——从大约400毫升逐渐增长到今天的1400毫升左右。这个变化被一些人类学家称为“昂贵的组织假说”（Expensive Tissue Hypothesis）：人类选择用更短、更高效的肠道来换取更大、更耗能的大脑，而烹饪和食物加工技术的进步使这个trade-off成为可能。

但肠道变短了，并不意味着微生物的生存空间缩小了。恰恰相反，肠道结构的复杂化和功能的专门化，反而为微生物创造了更加多样化的生态位。人类肠道变成了一个有着不同气候带的巨大大陆：从口腔到食道，从胃到小肠，从大肠到直肠，每个区域都有其独特的物理化学环境——不同的酸碱度、不同的氧气含量、不同的营养物质、不同的水分含量——而每一种环境都吸引着与之相适应的微生物物种定居。

大约一万年前，农业革命在人类历史上发生。人类开始种植小麦、水稻、玉米，驯养牛、羊、猪、鸡。这些变化深刻地改变了人类的饮食结构，也深刻地改变了人类肠道微生物的组成。那些习惯于消化高纤维野果和块茎的微生物群落，逐渐被适应于消化谷物和乳制品的新群落所取代。而到了大约一万年前，乳糖耐受基因在一些人类群体中开始出现并扩散——这些人群的成年个体仍然能够消化乳制品，这意味着他们的肠道微生物又多了一种新的食物来源。

再后来，工业革命、合成食品、抗生素的发明、现代生活方式的普及——这些二十世纪以来的巨大变革，在更加短暂的时间尺度上继续重塑着人类肠道微生物的格局。加工食品的普及减少了膳食纤维的摄入，抗生素的使用杀灭了大量的肠道细菌，久坐的生活方式改变了肠道的蠕动模式……所有这些变化，都在人类肠道微生物的历史上留下了深深的印记。

这就是微生物与人类共同演化的故事：一个持续了数百万年、跨越了从狩猎采集到信息时代的漫长旅程。微生物不是后来闯入人体的新移民，而是与人类身体一同进化、一同适应、一同变化的古老伙伴。它们帮助我们消化那些我们自己无法分解的食物成分，它们合成我们自身无法制造的维生素和氨基酸，它们训练我们的免疫系统学会分辨敌友，它们甚至可能影响我们的情绪和行为。

今天，当科学家们用最先进的基因测序技术来研究肠道微生物时，他们发现的物种多样性令人叹为观止。一个健康成年人的肠道里，通常栖息着500到1000种不同的微生物物种。其中大部分是细菌，但也有真菌（比如酵母菌和念珠菌）、古菌（尤其是产甲烷的古菌）、病毒（尤其是感染细菌的噬菌体）、甚至一些原生动物。这些微生物不是随机聚集的杂牌军，而是一个有着高度组织性和功能分化的复杂社会。

如果我们把肠道微生物的世界比作一场盛大的家族聚会，那么这个聚会的规模可能会让你大开眼界。

想象一下，你受邀参加一个派对。当你推开大门，你发现这个派对不是在某个客厅或宴会厅里举行的，而是在一个蜿蜒曲折、长达七到八米、内部表面积达到200到300平方米的巨型隧道里。这个隧道的墙壁上布满了绒毛和皱褶，像是一条条微型的山脉和峡谷。而在这些绒毛和皱褶之间，居住着这场派对的所有宾客——数百个不同的家族、数以万亿计的微生物个体。

首先是迎宾大厅——口腔和上消化道。这里的环境相对恶劣，酸性 saliva 的冲刷、咀嚼带来的机械摩擦、还有空气中不断涌入的新来者，使得这里的微生物群落处于不断的流动和变化之中。但即便如此，一些顽强的家族还是在这里扎下了根，比如链球菌家族，它们擅长粘附在牙齿表面，形成牙菌斑的主体；还有变异链球菌，专门喜欢分解糖分，产生酸性代谢产物，是龋齿的帮凶之一。

穿过食道，进入胃部——这里是聚会的第一个安检站。幽门螺杆菌家族的成员在这里巡逻，但大多数其他微生物都会被胃酸杀死，无法通过这道关卡。不过，偶尔也会有一些胆大的酵母菌，比如白色念珠菌，能够在胃黏膜上短暂停留，等待进入下一关的机会。

真正盛大的宴会是在小肠和大肠里举行的。小肠大约五到六米长，是营养物质吸收的主要场所。这里的氧气含量比胃部低，酸度也降低了，食物中的营养成分丰富而多样，因此吸引了大量的微生物定居。乳酸杆菌家族（Lactobacillus）在这里非常活跃，它们能够发酵碳水化合物，产生乳酸，降低肠道的pH值，为自己创造一个舒适的生存环境，同时也抑制了一些有害细菌的生长。双歧杆菌家族（Bifidobacterium）也是小肠的常客，尤其是婴儿肠道里的双歧杆菌数量特别多——这是因为母乳中含有一种叫做人乳寡糖的物质，而双歧杆菌是少数能够利用这种物质的微生物。

大肠是这场家族聚会的核心舞厅。大约一到两米长的大肠虽然比小肠短得多，但它却是微生物密度最高的区域。这里的氧气含量极低，酸碱度接近中性，水分被逐渐吸收，食物残渣在此停留的时间最长——所有这些条件都使得大肠成为厌氧微生物的天堂。拟杆菌属（Bacteroides）是大肠中最占优势的细菌家族之一，它们的基因组中富含各种消化酶的基因，能够分解许多人体自身无法消化的膳食纤维和多糖类物质。普拉梭菌属（Faecalibacterium）是另一个重要的大肠居民，它们产生的丁酸盐是一种重要的短链脂肪酸，不仅为结肠细胞提供能量，还具有抗炎和调节免疫的功能。

除了这些主要的家族，还有许多其他的微生物群体在这场聚会中扮演着各自的角色：产甲烷的古菌，它们能够将氢气和二氧化碳转化为甲烷；硫酸盐还原菌，它们产生的硫化氢是粪便臭味的来源之一；以及数量惊人的噬菌体，它们虽然不是细菌，但通过感染和裂解细菌来调节整个微生物群落的结构和功能。

这场聚会的规模之大，远超我们的想象。每一克粪便中大约含有1000亿到1万亿个细菌个体，而一个成年人每天排出的大便重量在100到300克之间，这意味着我们每天都在向外输送着数量惊人的微生物。这些微生物随着粪便离开人体，但它们在肠道里停留的那段时间里，已经完成了无数复杂而重要的生理功能——消化食物、合成营养物质、调节免疫系统、抵御病原体入侵……它们是我们身体不可或缺的隐形员工，默默无闻地维持着我们的健康运转。

现在，让我们把视角重新拉回到那个清晨六点十七分刚刚醒来的林远身上。他翻了个身，准备再睡一会儿，却不知道他的肠道微生物们已经开始新一天的忙碌了。

就在他睡眠的那几个小时里，他的肠道微生物一直在工作。它们分解着前一天晚餐残留的营养物质，将复杂的碳水化合物转化为简单的糖类，将大分子的蛋白质切割成氨基酸，将脂肪水解成脂肪酸和甘油。它们合成维生素K和维生素B12，这些营养物质被肠壁吸收后进入血液循环，供给全身细胞的需要。它们训练着肠道相关的免疫细胞，让它们学会识别哪些是友军（无害的共生微生物和食物抗原）、哪些是敌人（致病菌和有害物质）。

而当林远准备起床洗漱的时候，他的肠道微生物群落也在发生着微妙的变化。早晨空腹的状态会让一些能够利用肠道黏液层的细菌变得更加活跃，因为它们可以开始啃食肠道内壁上的黏蛋白作为能量来源。而一旦他开始进食，新的食物会涌入肠道，带来新的营养物质，于是另一批微生物就会活跃起来，开始分解和利用这些新鲜的资源。

这就是肠道微生物的日常——一个24小时不间断、持续终生的生态系统。它们与人类的代谢、免疫、甚至心理状态都息息相关。越来越多的科学研究正在揭示这个隐秘世界的神奇之处：肠道微生物的失衡与肥胖、糖尿病、炎症性肠病、甚至自闭症和抑郁症都有着千丝万缕的联系；而通过调节肠道微生物来治疗这些疾病，也正在成为医学研究的新前沿。

当然，我们对肠道微生物的了解还远远不够。2012年，人类肠道微生物组计划（Human Microbiome Project）发布了第一阶段的研究成果，首次系统性地描绘了健康人类肠道微生物的组成图谱。但这张图谱还远远不够完整，我们对大多数肠道微生物的功能还知之甚少，它们之间以及它们与宿主之间的相互作用机制还有待深入探索。

不过，有一点是确定的：我们的身体里住着数以万亿计的看不见的邻居，它们不是入侵者，不是寄生虫，而是与我们的身体共同演化、互利共生的伙伴关系。它们帮助我们消化食物、合成营养、抵御疾病；它们训练我们的免疫系统、调节我们的代谢、甚至影响我们的情绪和行为。理解它们，就是理解我们自己的身体；而维护好与它们的关系，就是维护我们自己的健康。

这就是肠脑奇旅的起点。不是从某个实验室的显微镜下开始，而是从每一个清晨醒来的普通人开始。当林远终于睁开眼睛，伸了个懒腰，准备开始新的一天的时候，在他的肠道深处，一场持续了数百万年的对话正在进行。而接下来的旅程，我们将深入这场对话的核心地带——肠脑，去看看这个“第二大脑”究竟如何运作，它与我们的“第一大脑”之间又有怎样的秘密联络。

第一章扩展内容

肠道微生物的微观世界：一个比热带雨林更复杂的社会

当我们用更精密的仪器去观察肠道微生物的世界时，会发现这个“家族聚会”远比我们最初想象的要复杂得多。如果把肠道比作一座城市，那么这座城市的繁华程度甚至超过了地球上任何一个人类都市。

让我们从肠道微生物的分类学说起。一个健康成年人的肠道微生物群落主要由六大细菌门类构成，它们就像是这座城市里的主要行政区划，各自有其独特的“施政纲领”和“居民构成”。

厚壁菌门（Firmicutes）是肠道中数量最多的细菌门类，占据了大约60%到80%的比例。这个门类中包含了许多我们耳熟能详的属，比如前文提到的乳酸杆菌属（Lactobacillus）和梭菌属（Clostridium）。梭菌属中的一些成员，比如丁酸梭菌（Clostridium butyricum），能够产生大量的丁酸盐——这种短链脂肪酸是结肠上皮细胞最重要的能量来源，约占结肠细胞能量需求的70%。没有这些细菌产生的丁酸盐，结肠细胞就会“饥饿”，肠道屏障功能就会受损，进而引发一系列的健康问题。

拟杆菌门（Bacteroidetes）是第二大优势门类，约占肠道微生物总数的20%到30%。这个门类中最著名的就是拟杆菌属（Bacteroides），它们被誉为肠道中的“消化专家”。拟杆菌的基因组中蕴含着极其丰富的碳水化合物活性酶（Carbohydrate-Active Enzymes, CAZymes）基因，这些基因编码的酶能够分解多达600多种不同的多糖底物。相比之下，人类基因组中只有约17个CAZymes基因。这意味着，当我们摄入那些人体自身无法消化的膳食纤维时，是拟杆菌在替我们完成这项工作。它们就像肠道里的“美食家”，专门负责处理那些复杂的、不易消化的食物成分。

有趣的是，拟杆菌门和厚壁菌门的比例与人体健康状况之间存在着微妙的关联。多项研究发现，肥胖人群的肠道中，厚壁菌门的相对丰度往往较高，而拟杆菌门的丰度则相对较低。在一项经典的小鼠实验中，研究人员将肥胖小鼠的肠道微生物移植到瘦小鼠的肠道中，即使不给瘦小鼠增加食量，它们也会显著增加体重和脂肪含量。这说明肠道微生物本身就可以影响宿主的代谢和能量储存效率。

变形菌门（Proteobacteria）虽然在健康人体内的丰度通常较低（一般不超过5%），但它们在肠道生态系统中扮演着重要的角色。大肠杆菌（Escherichia coli）就是变形菌门的代表成员之一。大多数时候，大肠杆菌是我们的友好邻居，参与维生素K的合成，帮助肠道维持正常的生理功能。但当肠道环境发生改变，或者大肠杆菌的数量失控时，它们也可能变成麻烦的制造者——引发泌尿道感染、腹泻、甚至败血症。

放线菌门（Actinobacteria）在肠道中的数量相对较少，但其中的一些成员却有着非凡的重要性。比如双歧杆菌属（Bifidobacterium），它们是婴儿肠道中的绝对优势菌种，在母乳喂养的婴儿肠道中，双歧杆菌可以占到总细菌数量的90%以上。双歧杆菌之所以能够在婴儿肠道中如此繁盛，主要得益于母乳中含有的一种特殊物质——人乳寡糖（Human Milk Oligosaccharides, HMOs）。这些寡糖